Присутствие испанцев в конце 16 века на месте, где сейчас находится город Сан-Луис-Потоси, было вызвано военными причинами, учитывая воинственность, проявленную коренным народом гуачичил.
Испанцы покорили их, а затем воссоединили в городе Сан-Луис, чтобы лучше контролировать их, но они также принесли с собой гарнизон тлашкальцев, которые обосновались в Мексквитике. С открытием рудников Сан-Педро в 1592 году и последующим развитием добычи полезных ископаемых, горняки договорились с Хуаном де Оньяте и туземцами о поселении на равнине Сан-Луис-Мекскитик, позже Сан-Луис-Минас-дель-Потоси, где они установили прибыль фермерских хозяйств и их домов. Новый город, который будет признан таковым в середине семнадцатого века, получил общие очертания испанских поселений в Америке: шахматную сетку с главной площадью в центре и собором и королевскими домами по бокам. Но из-за строительства больших церквей и монастырей, а также наличия шахтёрских усадеб и некоторых водных течений, при расширении города пришлось пожертвовать геометрической регулярностью его улиц, так что они оказались за пределами центрального сектора. Они не прямые и не одинаковой ширины, что придает Сан-Луис-Потоси очень оригинальный вид.
В отличие от других городов шахтерского происхождения, таких как Гуанахуато или Сакатекас, неравномерность в Сан-Луисе, однако, не носит лабиринтного характера. Как и в других колониальных городах Мексики, процветание горнодобывающей промышленности и торговли в конце 17 - начале 18 веков привело к реконструкции основных религиозных построек, таких как храм и монастырь Сан-Франциско (в котором в настоящее время находится Региональный музей Потосино. ), к которым были добавлены часовня Арансасу и Храм Третьего Ордена, а также старый приходский и нынешний собор, который в 19 веке продолжал получать новые украшения, и святилище Гваделупе со второй половины 18 век, работа строителя Фелипе Клира. Также того времени и того же автора находится старое здание Королевских лож перед площадью.
С конца века и от знаменитого Мигеля Констанцо (автора здания La Ciudadela в Мехико) - новые королевские дома, в настоящее время Дворец правительства. Хорошим примером гражданской архитектуры является дом прапорщика Мануэля де ла Гандара. Один из колониальных храмов, Эль-Кармен, датируемый серединой 18 века, имеет интересный фасад, украшенный соломоновыми (спиральными) колоннами, окруженными каменными гирляндами. Его золотые алтари (кроме главного) - одни из немногих, которые сохранились в этом городе до смены моды, которая в конце Колонии заменила их неоклассическими.
Старые дома Сан-Луиса представляют собой прекрасные образцы каменной кладки на фасадах и патио. Постепенная секуляризация жизни в Мексике в конце колониального периода и в начале независимой эры заставила гражданскую архитектуру приобретать все большее значение и в этом городе. Знаменитый архитектор Франсиско Э. Тресгеррас спроектировал проект театра Кальдерон в первые десятилетия 19 века в рамках доминирующего неоклассического стиля тех лет. В тот же период была возведена Колонна на площади и построен акведук Каньяда-дель-Лобо с великолепной Каха-де-Агуа работы Хуана Санабриа, которая идентифицирует Сан-Луис-Потоси. Во время Порфириато был построен Театр Ла-Пас, классический характер и столь же символичный для города, работы Хосе Норьеги.
