Постоянные набеги испанского завоевателя дона Нуньо Бельтрана де Гусмана на западные земли страны с целью увеличения своего владычества и власти над этими территориями привели к созданию новой провинции, названной Королевством Новой Галисии.
Этот регион населяли различные группы коренных народов, которые постоянно разоряли поселения, основанные в нем испанцами. Лейтенант Нуньо де Гусмана, капитан Хуан Б. де Оньяте получил приказ умиротворить эти провинции и основать виллу Гвадалахара в месте под названием Ночистлан, что он совершил 5 января 1532 года. Ввиду частых нападений коренных жителей на город год спустя ему пришлось переехать в Тоналу, а затем в Тлакотлан. Третий переезд был осуществлен для поселения города в долине Атемахак, где город был окончательно основан 14 февраля 1542 года с присутствием Кристобаля де Оньяте в качестве губернатора Новой Галисии и дона Антонио де Мендосы, затем вице-король Новой Испании, который назначил Мигеля де Ибарра мэром и вице-губернатором.
Город быстро развивался и начал конкурировать с Компостелой (сегодня Тепик), которая в то время была резиденцией религиозных и гражданских властей, так что жители Гвадалахары оказали такое давление на власти Аудиенсии, что король Фелипе II решил выпустить Cédula от 10 мая 1560 года, чтобы переехать из Компостелы в Гвадалахару, к собору, королевскому двору и чиновникам казначейства.
Городская структура была спланирована так же, как и в других колониальных городах, поэтому ее планировка была разработана в виде шахматной доски с площади Сан-Фернандо. Позже Фрай Антонио де Сеговия основал кварталы Мехикальцинго и Аналько, а район Мескитан - один из старейших. Также были построены дома ратуши перед нынешним храмом Сан-Агустин и первой приходской церковью, где находится Дворец правосудия.
Сегодня этот великолепный город, изобилующий колониальными зданиями, демонстрирует большое количество соответствующих архитектурных примеров, таких как собор, который обязательно нужно посетить, построенный между 1561 и 1618 годами по проекту архитектора Мартина Касильяс. Его стиль был классифицирован как зарождающийся барокко. Его прочная конструкция возвышается перед нынешней площадью Пласа-де-Гвадалахара с ее любопытными башнями, которые, хотя и не принадлежат к первоначальному стилю здания, в настоящее время признаны символом столицы Гвадалахары. Первобытные башни были разрушены в 19 веке землетрясением, поэтому были добавлены те, которые есть сегодня. Внутреннее убранство храма выполнено в стиле полуготики, в том числе его своды выполнены из кружева.
Другими религиозными объектами 16 века являются монастырь Сан-Франциско, основанный в 1542 году недалеко от реки, в районе Аналько, и почти полностью разрушенный во время Реформации. Сохранился его храм, отреставрированный в конце 17 века, с фасадом в стиле барокко со скромными соломоновыми линиями. Монастырь Сан-Агустин был основан в 1573 году королевским указом Фелипе II и в настоящее время сохраняет храм с его фасадом строгих линий Эррериана и интерьером с ребристыми сводами.
Санта-Мария-де-Грасиа, еще один монастырский фонд, был занят доминиканскими монахинями из Пуэблы, построен в 1590 году перед площадью Сан-Агустин и оплачен Эрнаном Гомесом де ла Пенья. Постройка заняла шесть кварталов, хотя сегодня сохранился только храм с неоклассическим фасадом второй половины 18 века.
